Kirjoittaja
Matti Tolonen
LKT, dosentti

Esipuhe
Sisällysluettelo

Välittäjäaineiden
tutkijat saivat
Nobelin palkinnon
vuonna 2000.

Arvid Carlsson

Paul Greengard

Eric Kandel

Synapsi eli kahden
hermosolun liitoskohta
muodostuu rasvahapoista
(sinisten pallojen "hännät").
Tieto siirtyy hermosolusta
toiseen välittäjäaineiden avulla.
Monissa neurologisissa
häiriöissä aivoissa
on "oikosulku".

Karnosiini on
fysiologinen
neuropeptidi, joka
toimii myös välittäjä-
aineena ja edistää
GABA:n toimintaa.
Karnosiinilla on
julkaistu hyviä
alustavia tuloksia
mm. autismin,
ADHD:n, epilepsian ja
muiden neurologisten
häiriöiden hoidossa. Nyt sitä tutkitaan myös maanis-depressiivisessä mielitaudissa.

Dopamiini
värikuvana

Dopamiini, serotoniini, noradrenaliini,
neuropeptidit (karnosiini), GABA, glutamaatti ja DARPP-32

Päivitetty 22.7.2006

Tässä katsauksessa ei mainita nimeltä luontaistuotevalmisteita. Niistä kiinnostuneita kehotetaan kääntymään asiantuntijan puoleen.

Ihmisen aivoissa on yli 100 miljardia hermosolua, jotka ovat toistensa kanssa yhteydessä suunnattoman monimutkaisen verkoston kautta. Informaatiota kulkee solusta toiseen kemiallisten välittäjäaineiden avulla. Tieto siirtyy hermojen liitoskohdissa, synapseissa. Hermosolulla voi olla tuhansia liittymäkohtia muihin soluihin. Tieto siiryy solusta toiseen välittäjäaineiden, neurotransmittereiden välityksellä. Ne toimivat kahdella tavalla, suoraan ja välillisesti ja lisäksi ne toimivat myös ajallisesti kahdella eri tavalla, nopeasti ja hitaasti. Välittäjäaineita syntyy aivosoluissa (neuroneissa) hermokasvutekijän vaikutuksesta. Siksi sen määrästä ja aktiivisuudesta huolehtiminen – liikunnan, ravitsemuksen ja ravintolisien avulla – näyttää olevan avain ihmisen mielenterveyteen (lue lisää).

Yhden ihmisen aivosolujen välinen verkosto on kuin New Yorkin kaupungin puhelinverkko, mutta vain 10 kertaa suurempi. Ei ihme jos joskus jokin menee vikaan. Mistä saataisiin asentaja paikalle korjaamaan vika? Aivojen neurokemian tutkimus on vilkastunut ja tuottanut paljon uutta tietoa.

Yksinkertaistettu kaavakuva synapsista ja siinä toimivista välittäjäaineista ja eräistä muista yhdisteistä. Alla olevassa llinkissä on seikkaperäisempi selvitys synapseissa vaikuttavista yhdisteistä.

Välittäjäaineiden synteesi ja vuorovaikutusreittejä

Australiassa Queensland Brain Institute on äsken löytänyt uuden välittäjäaineen nimeltään Ryk reseptorimolekyylin, joka yhdistää aivojen puoliskot toisiinsa corpus callosumissa. Tämän proteiinin puute voi aiheuttaa epilepsiaa ja tylsistymistä. Löytö raportoitiin 24.6.2006 Journal of Neuroscience -lehdessä (lue uutinen).

Välittäjäaineita syntyy ravintoaineista
Ravintotekijöillä näyttää olevan paljon suurempi merkitys välittäjäaineiden synnyssä ja toiminnassa kuin tähän asti on uskottu. Ravintoaineita käyttämällä aivosolut (neuronit) tuottavat proteiineja ja muita yhdisteitä sekä rakentavat ja korjaavat syntyneitä vaurioita. Välittäjäaineet syntyvät ravinnon aminohapoista, eivät suinkaan synteettisistä lääkkeistä. Suuri osa neuronien toiminnoista liittyy hermoimpulssien lähettämiseen. Ravitsemusterapia onkin uusi lupaava keino korjata aivojen neurokemian vikoja, joita oppimis- ja keskittymishäiriöistä, stressistä, masennuksesta, paniikkihäiriöstä, ja epävakaasta persoonallisuudesta (persoonallisuushäiriöstä) muista psyykkisistä häiriöistä kärsivillä ihmisillä on runsaasti. Tiesitkö, että psyykkisten häiriöiden taustalla on useimmiten krooninen hiljainen tulehdus? Lue lisää

Maitohappobakteerit tuottavat elimistössä tryptofaania (aminohappoa), joka muuttuu aivoissa mm. serotoniiniksi. Uuden tutkimuksen mukaan maitohappobakteerien ja vitamiinien päivittäinen käyttö lievittää stressiä ja lisää tyytyväisyyttä elämään ja yleistä hyvän olon tunnetta. Välittäjäaineita syntyy aivoissa myös eikosanoideista, joita puolestaan syntyy välttämättömistä rasvahapoista, muun muassa kalaöljyn EPAsta ja helokkiöljyn GLA:sta. E-EPA-hoitoa tutkitaan vilkkaasti psykiatriassa ja neurologiassa ja sillä onkin jo saavutettu erittäin lupaavia ja jopa dramaattisia hoitotuloksia (lue lisää).

Fenyylialaniini-nimisestä aminohaposta puolestaan syntyy aivoissa noradrenaliinia. Fenyylialaniinia on luonnostaan esimerkiksi vihersimpukkauutteessa, jota käytetään yleisesti nivelvaivojen itsehoitoon.

Oxfordin yliopiston tutkimusten mukaan kromipikolinaatti lisää muun muassa seerumin tryptofaanin pitoisuutta. Tryptofaanista ihminen valmistaa mm. tärkeitä hermon välittäjäaineita, serotoniinia, noradrenaliinia ja melatoniinia. Näin ollen kromilisä voi ehkäistä stressiä, univaikeuksia, ahdistusta ja masennusta, mikä saattaa olla hyvinkin hyödyllinen vaikutus etenkin naisten paino-ongelmien hoidossa.

Karnosiini on neuropeptidi (ß-alaniini-histidiini), joka toimii aivoissa välittäjäaineena ja edistää GABAn toimintaa. Karnosiinilla on edullinen vaikutus autistisessa tautikirjossa, paniikkihäiriössä, epilepsiassa ja monissa muissa aivotoiminnan häiriöissä. Karnosiini ehkäisee aivojen vanhenemista GABA-tuotannon avulla. Lisäksi karnosiinilla on monia muita edullisia vaikutuksia elimistössä (mm. raskasmetallien kelaatio ja aivojen proteasomin suojaus), kuten erillisestä katsauksesta käy ilmi. Karnosiinia on lihassa (n. 125 mg/100 g), mutta sitä voi nauttia myös lisäravinteena. Karnosiinin aineenvaihdunta liittyy kiinteästi histamiiniin.

Histamiini on hermojen välittäjäaine, jota syntyy aivoissa histidiini-aminohaposta, jota puolestaan karnosinaasi-entsyymit tuottavat hajottamalla karnosiinia. Histamiini muuntuu aivoissa karsiniiniksi eli dekarboksyloiduksi karnosiiniksi karsiniininisyntetaasi-entsyymien vaikutuksesta. Ne ovat vesiliukoisia entsyymejä, joiden aktiviteetti vaatii ATP:tä, beeta-alaniinia, histamiinia ja magnesiumia.

Glutamaattia esiintyy luontaisesti rintamaidossa, emmentaljuustossa ja muissa runsasproteiinisissa elintarvikkeissa. Glutamaatti on myös ns. arominvahvenne, jota lisätään valmiisiin liha- ja kalaruokiin ja muihin runsasproteiinisiin tuotteisiin niiden oman maun vahvistamiseksi. Glutamaatin aineenvaihduntakaavio.

Välittäjäaineiden reseptoreita on kuvattu tässä linkissä.
Karnosiinia tutkitaan kaksisuuntaisessa mielialahäirössä

Serotoniinille on löydetty aivan uusi rooli: Se hillitsee ruokahalua. Havainto selittää sitä, että masentuneet ihmiset yleensä lihovat. SSRI-lääkitys ei auta vaan usein vain lihottaa..

Serotoniinia tarvitaan painonhallinnassakin

Välittäjäaineiden häiriöt
Perinteisen käsityksen mukaan välittäjäaineiden synteesin ja toiminnan häiriöt liittyvät moniin aivosairauksiin. Noradrenaliinin transmissiohäiriöt liitetään maanis-depressiiviseen (bipolaariseen) mielisairauteen ja verenpainetautiin. Ilmeisesti psykiatristen sairauksien perimmäinen (primaari) syy ei ole välittäjäaineiden puute; se on pikemminkin oire. Primaari syy saattaa olla häiriö solukalvon fosfolipidien tasapainossa (lue lisää).

SSRI:t haittaavat immuunijärjestelmän toimintaa estämällä serotoniinin ottoa kahdentyyppisiin puolustusjärjestelmän soluihin, dendriitti- ja T-soluihin. Seurauksena voi olla ihmisen puolustuskyvyn heikkeneminen erilaisia sairauksia ja vanhenemismuutoksia vastaan (lue lisää). Tämä uusi havainto voi selittää sitä, että lääkkeitä syövät masentuneet ihmiset sairastuvat muita herkemmin muihin tauteihin, kuten odotamattomaan sydänpysähdykseen (lue raportti).

Dopamiini
Dopamiinin tuotanto on liian vähäistä keskittymisvaikeuksissa ja Parkinsonin taudissa. Dopamiini on ´toimintahormoni´, joka parantaa aivojen kykyä keskittyä käsillä olevaan tehtävään ja auttaa ihmistä toimimaan järjestelmällisesti ja organisoidusti. Skitsofreniassa taas dopamiinia syntyy liikaa. Dopamiini sitoutuu reseptoriinsa nopeasti ja se voi myös irrrota siitä nopeasti edellyttäen, että sen pitoisuus synapsissa on riittävän suuri. Eri lääkeaineet vaikuttavat dopamiiniin kovin eri tavoin. Jotkut lääkkeet lisäävät dopamiinia estämällä sen takaisinottoa, jolloin sitä jää synapsiin. Näin tekevät mm. kokoaiini ja metyylidifenaatti (Ritalin), jota käytetään ADHD:n ja skitsofrenian
hoidossa.
Lue lisää dopamiinista englanniksi

Serotoniini
Serotoniini on kemialliselta nimeltään 5-hydroksitryptamiini, 5-HT. Se on aivoissa esiintyvä ja verihiutaleista vapautuva, verisuonia supistava aine. Serotoniini on myös mielialahormoni, jonka vajaus ilmenee alakulona, apatiana, masennuksena ja kroonisena väsymyksenä. Keski-iässä ja sen jälkeen serotoniinin määrä aivoissa alkaa laskea (lue lisää). Serotoninireseptorit (5-HT) näkyvät tässä linkissä.

Unessa serotoniinieritys vähenee, ja REM-unessa miltei kokonaan lakkaa. Näinollen voidaan olettaa, että uni pahentaa depressiota, ja erityisesti REM uni. Vastaavasti unen eston pitäisi lievittää depressiota, ja näinhän usein käykin. Moni masentunut ihminen on myös uneton. Pyrkiiköhän elimistö näin turvaamaan edes jonkinasteista serotoniinin tuotantoa?

Serotoniinin puute voi aiheuttaa impulsiivista ja väkivaltaista käytöstä. Kalaöljyn EPA:sta syntyy serotoniinia ja dopamiinia, jotka saavat ihmisen tuntemaan olonsa hyväksi ja antavat "virtaa". Silloin hän sietää paremmin stressiä. Yleensä jo kuukauden kuluessa säännöllinen farmaseuttisen kalaöljyn käyttö korjaa dopamiinin ja serotoniinin vajausta niin, että mieliala kohenee ja ajatus kulkee selkeämmin (tavallista kalaöljyä tarvitaan moninkertainen päiväannos saman vaikutuksen saamiseksi). Erikoista kyllä, E-EPA auttaa usein myös skitsofreniassa, vaikka siinä dopamiinin tuotanto on liiallista.

Gamma-aminovoihappo (GABA)
Gamma-aminovoihappo eli GABA on aivojen tärkeimpiä estäviä eli inhibitorisia välittäjäaineita. Sen transmissioon vaikuttavat aineet (kuten karnosiini) ovat hyödyllisiä ahdistusneuroosien ja paniikkihäiriön, autismin ja epilepsian hoidossa. Paniikkihäiriötä potevilla on aivoissaan keskimäärin 22 % vähemmän GABAa kuin terveillä verrokeilla (lue tutkimus). GABA ehkäisee myös aivojen vanhenemista, ilmenee uudesta Science-lehdessä julkaistusta tutkimuksesta. Karnosiini on siis lisäravinteena hyödyllinen kaikille, jotka haluavat säilyttää aivojensa toimintakyvyn mahdollisimman kauan mahdollisimman nuorekkaana. Suosittelen ikääntyville 400–800 mg/vrk.

Seuraavassa kuvassa on tärkeimpien välittäjäaineiden molekyylirakenteita.

Näin karnosiini vaikuttaa välittäjäaineisiin
Karnosiini on neuropeptidi, jota on kaikkialla aivojen gliasolukossa (neuronien ulkopuolisessa aivoaineessa) sekä neuronien synapseissa, erityisesti näköä ja kuuloärsykkeitä välittävissä synapseissa.

Tutkijat uskovat, että karnosiinin tehtävänä on säätää synapseissa vapautuvien metalli-ionien, sinkin ja kuparin toimintoja hermojen välisessä tiedon siirrossa. Karnosiini toimii aivoissa sisäsyntyisenä suojaavana yhdisteenä (Brain Research. 2000;852(1):56-61). Karnosiinin tiedetään myös poistavan kelatoimalla aivosoluista myrkyllisiä metalleja (elohopeaa, vapaata kuparia ja sinkkiä).

Alkoholi vaikuttaa välittäjäaineisiin
Jo yksi grogi, lasillinen viiniä tai tuoppi olutta vaikuttaa aivoihin ja ihmisen käyttäytymiseen. Alkoholi rauhoittaa, poistaa estoja ja ahdistusta, heikentää motorisia suorituksia (pieninä annoksina tosin parantaa tarkkuutta ampujilla). Kaikki nämä vaikutukset perustuvat ainakin osaksi GABAergisiin vaikutusmekanismeihin. Alkoholin sietokyvyn kasvaessa (toleranssin kehittyessä) GABAergisten reseptoreiden herkkyys alkoholille heikkenee. Lue lisää GABAsta.

Myös mielialalääkkeet vaikuttavat välittäjäaineiden kautta. Esimerkiksi ahdistuslääkkeenä käytetty diatsepaami sitoutuu GABA-reseptoriin ja muuttaa sen herkkyyttä, vaikkei itse aktivoikaan reseptoria.

Kalaöljyä ja karnosiinia vai lääkkeitä?
Lääketeollisuus on kehittänyt monia mielialalääkkeitä, joiden avulla voidaan säätää välittäjäaineiden, etenkin serotoniinin ja dopamiinin synteesiä ja toimintaa aivoissa. Masennuksen hoitoon käytetään yleensä lääkeaineita, jotka estävät serotoniinin siirtymistä takaisin synapsipäätteeseen. Niitä kutsutaan nimellä (selektiivinen) serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI). Yleisimmin käytettyjä ovat paroksetiini, fluoksetiini ja sertaliini. Niiden tehokkuudessa ei ole sanottavia eroja. Parkinsonin tautiin taas määrätään L-dopaa, joka lisää aivojen dopamiinin määrää. L-dopan sivuvaikutuksena on havaittu, että se nostaa homokysteiiniä, mikä puolestaan aiheuttaa muistin heikkenemistä ja voi lisätä dementian vaaraa.

Näiden lääkkeiden ongelmana on kuitenkin se, että kun lääke lisää yhden välittäjäaineen (esim. dopamiinin) tuotantoa, se vähentää toisen (esim. serotoniinin) määrää. Kalaöljyn EPA sitävastoin lisää molempia yhtaikaa. On havaittu, että EPA-rasvahappo lisää serotoniinireseptoreiden määrää ja vaikuttaa siten serotoniinin hyväksikäyttöön aivoissa. Lisäksi kalaöljyn rasvahapot toimivat bipolaarisessa masennuksessa litiumin ja valproaatin tavoin. On valitettavaa, etteivät suomalaiset psykiatrit, neurologit ja muut lääkärit juuri ole tunteneet kiinnostusta luonnollisten ravintoaineiden lääkkeellisiä vaikutuksia kohtaan. Tiedon puute johtaa usein hyvien ja turvallisten hoitojen tyrmäämiseen.

Näin välittäjäaineet keksittiin
Amerikkalainen Paul Greengard, ruotsalainen Arvid Carlsson ja amerikkalainen Eric Kandel saivat yhdessä lääketieteen Nobelin palkinnon vuonna 2000 ansioistaan aivojen välittäjäaineiden tutkimisessa. Carlsson löysi 1950-luvulla dopamiinin merkityksen aivojen välittäjäaineena ja ihmisen käyttäytymisen säätäjänä.

Hänen keksintönsä johti havaintoon, jonka mukaan Parkinsonin tauti johtuu dopamiinin puutteesta tietyissä aivojen osissa. Havainnon perusteella tautiin kehitettiin L-dopa-hoito. Lääke muuttuu aivoissa dopamiiniksi ja korvaa aineen puutetta. Carlsson on osoittanut myös, että skitsofrenian hoitoon käytetyt lääkkeet säätävät dopamiinin biokemiaa. Uusi tutkimus on nyt tuonut esille L-dopan yllättävän sivuvaikutuksen: se nostaa homokysteiiniä ja lisää dementian vaaraa (ellei potilas syö ruuan lisänä reilusti foolihappoa, B6- ja B12-vitamiineja).

Dopamiini ja sen aineenvaihduntatuotteet noradrenaliini ja adrenaliini kuuluvat katekoliamineihin, ja ne kiihottavat synapsin toimintaa. Kiihottaviin välittäjäaineisiin kuuluvat myös glutamaatti ja aspartaatti. Synapsin toimintaa estäviä välittäjäaineita taas on gamma-aminovoihappo ([gamma]-aminobutyric acid, GABA). Kiihottava välittäjäaine aiheuttaa positiivisten ionien virtaamisen postsynaptiseen soluun, jolloin postsynaptinen solukalvo depolarisoituu. Estävä välittäjäaine taas pyrkii pitämään solukalvon potentiaalin kynnysarvon alapuolella.

1960-luvun lopulle tultaessa ymmärrettiin, että dopamiini, serotoniini ja noradrenaliini osallistuvat aivosolujen väliseen viestintään, mutta niiden tarkkaa vaikutustapaa ei tunnettu. Paul Greengard keksi kuinka välittäjäaineet toimivat. Välittäjäaine vaikuttaa ensin solun kalvolla olevassa reseptorissa (vastaanottimessa). Sitten käynnistyy ketjureaktio, joka vaikuttaa tiettyihin avainproteiineihin (neuropeptideihin), jotka puolestaan säätävät hermosolun toimintoja. Proteiinien muoto ja toiminta muuttuu, kun niihin kiinnittyy fosforiryhmiä (fosforylaatiossa) tai niitä poistuu (defosforylaatiosssa). Näiden mekanismien avulla välittäjäaineet siirtävät tietoa aivosolusta toiseen.

Tällä hetkellä tutkitaan vilkkaasti välittäjäreseptorien genetiikkaa, joka näyttää säätävän ihmisen käyttäytymistä, muun muassa aggressiivisuutta, levottomuutta ja ylivilkkautta. Dopamiini osallistuu erittäin moniin aivojen toimintoihin ainakin viiden eri reseptorin välityksellä. Dopamiinin aineenvaihdunta on hyvin monimuotoista ja se näyttää johtuvan enemmän reseptorien ja siirtäjäaineiden molekyyleistä kuin itse dopamiinin molekyylistä.

Samoin muilla välittäjäaineilla on useita reseptoreja, esimerkiksi serotoniinilla niitä on ainakin 14 kappaletta.

Greengard löysi aivoista syklisestä AMP:sta riippuvaisen proteiinikinaasin ja havaitsi sen aktivoituvan dopamiinireseptorin aktivaation seurauksena (Gispen 2000).

Soluissa dopamiinireseptorien kantajana toimii fosforia sisältävä proteiini nimeltään DARPP-32 ('dopamine- and cyclic-AMP-regulated phosphoprotein'). Se on tärkeä aine dopamiinisignaalin etenemisessä aivosolujen välillä. Glutamaatti vaimentaa DARPP-32:n aktiivisuutta.

DARPP-32 muuttaa epäsuorasti lukuisten proteiinien toimintoja. Se toimii kuin orkesterin kapellimestari, joka ohjailee soittajien toimintaa. Kun DARPP32 aktivoituu, se vaikuttaa solukalvojen ionikanaviin ja säätää nopeiden synapsien toimintoja.

Skitsofreenikkojen aivoissa on tavallista vähemmän DARPP-32:a. Vielä ei tiedetä varmasti, onko vajaus syy vaiko seuraus, mutta asiaa tutkitaan vilkkaasti. Joka tapauksessa DARPP-32 liittyy dopamiinin aktiviteettiin. Liika-aktiviteetin vaimentaminen lievittää skitsofrenian oireita. Aivot saattavat pyrkiä suojautumaan dopamiinin yliaktiivisuudelta vähentämällä DARPP-32:n pitoisuutta, uskoo Greengardin tutkijaryhmä (Cornell University).

Neuroendokrinologi Davin Horrobin esitti jo parikymmentä vuotta sitten Lancetissa, ettei skitsofrenia ollenkaan johtuisi dopamiinista, vaan solukalvojen fosfolipidien poikkeavasta aineenvaihdunnasta (lue lisää).

Glutamaatti on aminohappo, joka siirtää ärsykkeitä hermosolusta toiseen. Hermosolujen kalvoilla - uusien tietojen mukaan myös muiden solujen kalvoilla - on erityyppisiä glutamaatin sitoutumiskohtia (reseptoreita), joista useimmat säätelevät ionien kulkua solukalvon läpi ja siten aiheuttavat hermosolujen ärtymisen. Näitä sitoutumiskohtia ovat ns. NMDA-, kainaatti- ja AMPA-reseptorit. Glutamaatti ja sen sitoutumiskohdat osallistuvat myös hermosolujen kasvuun ja erilaistumiseen, liikkeiden säätelyyn, oppimiseen ja muistiin sekä tunne-elämyksiin. Tällä hetkellä tutkitaan, miten voitaisiin kehittää glutamaattireseptoreihin vaikuttavia uusia lääkkeitä aivojen toimintahäiriöihin.

Muita tärkeitä aivojen välittäjäaineita ovat vielä serotoniini (5-hydroksitryptamiini; 5-HT) ja histamiini. Lihas-hermoliitoksessa toimiva välittäjäaine on nimeltään asetyylikoliini. Sen puute aiheuttaa lihasheikkoustaudin, myastenia gravis.

Dopaminin eritys ja kulku aivoissa. Arvid Carlsson osoitti, että aivojen basaaliganglioissa on erityisen runsaasti dopamiinia; basaaligangliot säätävät ihmisen liikkumista, motoriikkaa ja lihasten hallintaa. Parkinsonin taudissa basaaliganglioitten dopamiinia tuottavat solut kuolevat, mikä johtaa vapinaan, lihasjäykkyyteen, liikunnan vaikeutumiseen ja moniin muihin oireisiin.

Aivoperäinen hermokasvutekijä, BDNF
Diakuvia hermoston ja välittäjäaineiden rakenteista ja toiminnoista
Uutta tietoa ja kuvia hermoimpulssien välittymisestä ja välittäjäaineista Nature Reriew Neuroscience.-lehdessä

Tri Markku Timosen väitöskirja

Kirjallisuutta

Albert KA, Hemmings HC Jr, Adamo AI et al. Evidence for Decreased DARPP-32 in the Prefrontal Cortex of Patients With Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2002 Aug;59(8):705-12. (Medline)

Chez MG, Buchanan CP, Komen JL, Becker M. Double-blind, placebo-controlled study of L-carnosine supplementation in children with autistic spectrum disorder. Journal of Child Neurology 2003 (accepted for print). (Abstract)

Gispen WH. [Nobel prize in physiology of medicine for year 2000 for research of signal transduction in the nervous system] Ned Tijdschr Geneeskd. 2000 Nov 11;144(46):2184-7. Dutch. (Medline)

Maiken Nedergaard, Takahiro Takano & Anker J. Hansen. Beyond the role of glutamate as a neurotransmitter. Nature Reviews Neuroscience 2002;3, 748 -755

Tulosta sivu
Takaisin edelliseen
Bio-Vitan pääsivulle